击败血肉之墙是游戏进程的关键分水岭，世界将永久进入困难模式。开启困难模式后的首要行动，是使用肉山掉落的神圣之锤去摧毁恶魔祭坛或猩红祭坛，以解锁新的矿石系列。每摧毁一个祭坛，都会为世界随机刷新三种新的高级矿石，其生成顺序通常为钴蓝或钯金、秘银或山铜、精金或钛金。这些矿石是制作困难模式初期强力装备、工具和武器的基础，但请注意不要将全部祭坛敲碎，保留少数以备后续合成之用。世界会新增神圣之地与地下神圣之地这两个生物群落，整体怪物强度会显著提升，腐化之地或猩红之地的蔓延速度也会加快。
获取新矿石后，应立即着手升级你的采矿工具与防御装备。通常需要先用肉山前的熔岩镐挖掘钴蓝或钯金矿，制作出钴蓝或钯金钻头以提高采矿效率，然后用新镐子挖掘秘银或山铜矿，制作对应的砧来合成更高级的装备，最后用秘银或山铜镐挖掘顶级的精金或钛金矿。集齐足够的矿石后，优先制作一套新的盔甲，例如精金套或钛金套，其防御和属性加成都将远超肉山前的顶级装备。此阶段还需要重点收集光明之魂与黑暗之魂，这两种灵魂分别由地下神圣之地与地下腐化或猩红之地的敌怪掉落，是制作许多强力武器和召唤物的关键材料。
在提升自身战力的同时，必须留意腐化之地与神圣之地对世界的侵蚀。它们会转化草地、石块和沙块，如果处理不当，可能会影响你的基地和丛林等重要环境。可以通过人工挖掘至少三格宽的隔离带，或者使用环境改造枪配合溶液来控制其蔓延。应尽可能寻找并食用生命果来将生命值上限提升至500点，这对应对后续的高强度战斗至关重要。部分NPC也会在困难模式后提供新的商品，例如巫医在夜晚的丛林中会出售叶之翼，这是一种重要的飞行配饰。
当装备初步成型后，即可开始挑战困难模式的新BOSS。机械三王，即毁灭者、双子魔眼和机械骷髅王，是中期核心挑战。推荐的攻略顺序通常是先击败毁灭者，利用其掉落的神圣锭制作神圣套装或更强武器，再挑战双子魔眼和机械骷髅王。击败全部三个机械BOSS后，丛林会开始生长世纪之花花苞，破坏花苞将召唤世纪之花。战胜世纪之花可获得神庙钥匙，进入丛林神庙击败石巨人。此后，地牢会生成新的强大敌怪，并最终迎来拜月教邪教徒、天界柱和月亮领主等一系列最终挑战。整个过程中，持续利用BOSS掉落的神圣锭、各种魂魄和高级材料来合成终极装备，是推进游戏进程的核心路径。
